Chladivo tepelného čerpadla zajišťuje přenos tepla uvnitř zařízení. Při průchodu okruhem v čerpadle chladivo mění své skupenství z kapalného na plynné a zpět. Jako chladivo se v posledních letech využívaly zejména směsi fluorovaných uhlovodíků (HFC). V současnosti se od nich kvůli jejich zátěži na životní prostředí ustupuje a přechází se na hydrofluoroolefiny (HFO), tzv. chladiva čtvrté generace. Klíčovou vlastností všech používaných látek je nízký bod varu.